2023-05-24 17:27:23
美国科学家获颁ASGCT“2023创始人奖”

当地时间516日,第26届美国基因与细胞治疗学会 (ASGCT)年会拉开帷幕,当天,大会决定将“2023年创始人奖”(the Societys 2023 Founders Award )颁发给美国波士顿儿童医院血液学/肿瘤科主任大卫·威廉姆斯(David A. Williams),旨在表彰大卫·威廉姆斯在基因治疗领域表现出的“杰出的领导力、创造力和创新力”。2022年,该奖颁给了前NIH(美国国立卫生研究院)主任弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)。

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在会议现场,大卫·威廉姆斯发表了题为“The maturation of hematopoietic stem cell HSCgene therapy: Of mice and men”的演讲,回顾了四十年间造血干细胞(HSC)技术的发展,他说:“我更像是一个造血干细胞生物学家,而不是一个真正的基因治疗师。”

 

大卫·威廉姆斯的研究成果包括:探究多功能的细胞因子——克隆白细胞介素-11,在化学耐药性方面做出突破,开发第一个用于临床前研发的X连锁慢性肉芽肿病小鼠模型,以及改进病毒载体设计等。

 

此外,大卫·威廉姆斯还介绍了他与其他科学家共同建立的Translatlantic Gene Therapy Consortium联盟。该联盟旨在促进基因治疗领域的交流与合作,推动基因治疗技术的应用和发展,将于10月在欧洲基因与细胞治疗学会(ESGCT)年会上举行相关会议,届时将有来自世界各地的专家学者,共同探讨基因治疗领域的最新进展和未来发展方向,促进该领域的跨国合作和创新。

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2021年,Williams和他的团队在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发布研究称,他们创新开发了一种“shmiR”载体,有助于推进镰状细胞病(SCD)的研发。镰状细胞病(Sickle cell diseaseSCD)是一种由遗传缺陷引起的血液系统疾病,属于红细胞病的范畴。该病会使得镰状细胞难以通过微小的血管,导致组织缺氧、疼痛和器官损伤。此外,由于镰状细胞易于堵塞血管,血流不畅还会导致患者发生急性疼痛危机等并发症。

 

而大卫·威廉姆斯发现的这种“shmiR”载体,可以使嵌入在microRNA(短链非编码RNA分子)中的短发夹(shRNA(一种人工合成的核糖核酸分子)在红细胞中产生特异性表达。接着,红细胞把将短发夹RNA视为内源性microRNA进行处理,而这又会进一步引发BCL11A基因敲低(BCL11A是一种人类基因,BCL11A基因敲低被认为可能有助于治疗镰状细胞贫血等血液系统疾病),从而使得胎儿血红蛋白(HbF)得到显著诱导,以此来治疗镰状细胞病和其他血液疾病。

 

大卫·威廉姆斯将这种方法称为“逆转生理开关”,它增加了原本该在出生后不久就被关闭的HbF,同时降低镰状血红蛋白(HbS)的含量。相比之下,接受传统羟基脲治疗的SCD患者虽然也会显示HbF的增加,但不会降低HbS的含量。Williams介绍道,简单来说,通过使用shmiR载体敲低BCL11A基因,可以使HbF的表达上升并减少HbS的含量,此方法在治疗镰状细胞病方面具有很大的潜力。目前,NIH正在招募该研究的II期临床试验参与者。

 

不过,虽然故事听起来鼓舞人心,但现实往往面临更多问题。临床医生观察到SCD和其他患者在移植造血干细胞后,患白血病的风险有所增加。此外,团队使用单细胞测序技术,来监测离体治疗期间的基因组损伤,并测试某些SCD患者的基线突变负担(baseline mutation burden,个体在正常生理状态下,某一段DNA序列上的突变数目)是否升高。结果显示,离体治疗没有造成SCD特异性突变,但基因治疗后驱动突变却有所增加。同时,该团队正在测试各种条件,试图避免在体外操作(将生物体或其组织、细胞从其自然环境中取出,进行人工培养和实验操作的过程)时,对SCD患者的造血干细胞(HSC)造成损害。

 

最后,大卫·威廉姆斯还讨论了近期批准用于脑白质病变伴随睾丸酮缺乏症(CALD)的Skysona产品。CALD是一种毁灭性的遗传性疾病,该疾病主要影响儿童,在5岁左右开始出现进行性精神恶化、肌阵挛、言语困难等症状,最终导致失明、失听、失智、瘫痪及死亡。目前该疾病无完全治愈的方法,但干细胞移植和基因治疗等新兴技术显示出一定的疗效。

 

Skysona是一种基因治疗产品,由美国蓝鸟生物公司(Bluebird Bio, Inc.Williams)生产。Skysona2021年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,成为全球首个获得商业化上市许可的基因治疗药物,有望为CALD等罕见遗传性疾病的治疗开辟一条新途径。Williams表示,第一个接受Skysona的患者于三月份在波士顿儿童医院接受了注射,其他几位患者正在准备中。“这表明,基因治疗可能成为治疗CALD等疾病的有效方法,但仍需要进一步的研究和临床实践来确认其安全性和疗效。”大卫·威廉姆斯说道。